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UMR 7286 - Centre de Recherche en Neurobiologie et Neurophysiologie de Marseille

Équipe J. Boucraut

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Modélisation des altérations moléculaires à l’origine de (...)

La dysautonomie familiale (FD) est le type III d’un groupe de pathologies héréditaires très rares affectant le développement et la survie des neurones périphériques sensoriels et autonomes. En 2001, la mutation dominante à l’origine de la FD a été identifiée comme étant le remplacement d’une thymidine par une cytosine au niveau de la 6ème base de l’intron 20 du gène IKBKAP. Cette mutation conduit à un épissage alternatif de l’ARN pré-méssager qui exclut l’exon 20 de l’ARNm dans des proportions très importante au niveau du système nerveux. Nos premiers travaux ont permis de comprendre pourquoi la mutation FD était responsable d’un épissage alternatif mais nous ignorons encore pourquoi il y a une spécificité tissulaire à la prépondérance de cet épissage alternatif (Ibrahim et al, 2007 ; Hims et al, 2007). Aussi, en collaboration avec le Pr F Axelrod (NYU School of Medicine, New York, Etats-Unis) nous avons développé un modèle original, basé sur des cellules souches olfactives ecto-mésenchymateuses (OE-MSC), amplifiées à partir de biopsies nasales de patients FD et de sujets contrôles, pour récapituler les étapes au cours desquelles l’épissage alternatif d’IKBKAP est régulé (Boone et al, 2010). Ce modèle nous permet, en collaboration avec les groupe du Dr C Nguyen (TAGC-INSERM U 1090, Marseille-Luminy) et du Pr J Gabert (Faculté de Médecine Nord) d’étudier les voies de signalisation qui sont altérées dans les cellules FD, par l’étude de l’évolution du transcriptome de cellules FD au cours d’une différencitation neuro-gliale ou en présence d’agent capable de corriger l’épissage aberrant d’IKBKAP (Boone et al, 2012). Ce décryptage moléculaire devrait permettre de proposer des stratégies thérapeutiques spécifiquement pour la FD visant à stopper la progression de la maladie, mais surtout constitue une démarche applicable à de nombreuses pathologies génétiques affectant le système nerveux.

FINANCEMENTS :

2012 : Familial Dysautonomia Foundation : grant award de 50000 dollars

2012 : Association Française contre les Myopathies (AFM) : 49000 euros sur le projet « Understanding splicing defects underlying familial dysautonomia »

2008 : Association Française contre les Myopathies (AFM) : 44000 euros sur le projet « Understanding exon skipping to cure familial dysautonomia »

Le CRN2M en chiffres

  • 20 Chercheurs
  • 19 Enseignants Chercheurs
  • 39 ITAs et IATOs
  • 3 Post-Docs
  • 5 Docs
  • 4 Étudiants de Master

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